おくすり110番
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成分(一般名) トファシチニブ クエン酸塩
製品例 ゼルヤンツ錠5mg ・・その他(ジェネリック) & 薬価
区分 他の代謝性医薬/抗リウマチ剤/ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤

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   概説    作用    特徴    注意    効能    用法    副作用
概説 炎症を抑えるお薬です。関節リウマチや潰瘍性大腸炎の治療に用います。
作用

【働き-1】

リウマチは、体の免疫系がかかわっている膠原病の一種です。関節に強い炎症を生じ、腫れや痛みをともないます。やがて、関節の骨や軟骨が破壊され、変形とともにその機能が失われます。

このお薬は、そのような関節リウマチの治療に使います。関節の炎症をしずめ、腫れや痛みを軽くします。さらには関節破壊を防ぐことにもなるのです。ただし、感染症など副作用がでやすいので、既存の標準療法が効果不十分な場合に用いられます。

【働き-2】

潰瘍性大腸炎は、大腸に炎症を起こす病気です。直腸など大腸の一部または大腸全体の粘膜層に潰瘍やびらんを生じ、ひどい下痢や腹痛を起こします。直腸炎型では血便をともなうことも多いです。完治は難しく、そのような症状がでる活動期と、軽快する寛解期を繰り返します。

このお薬は、潰瘍性大腸炎治療薬としても有用です。大腸粘膜の炎症を抑え諸症状を改善します。活動期においては寛解導入を目的とし、さらに寛解後は維持療法としても用いられます。ただし、初めから使うのではなく、既存治療で効果不十分な中等症から重症の潰瘍性大腸炎に限ります。

【薬理】

炎症性サイトカインは、リンパ球など免疫細胞の活性化や増殖に不可欠です。サイトカインの第一の役目は、細胞表面にある受容体に結合し、細胞を活性化させる信号を細胞内へ発信することです。その受容体と細胞内側でくっつき、サイトカインの信号を監視・仲介するのがJAK(Janus kinase)ことヤヌスキナーゼです。

JAKはキナーゼと呼ばれるリン酸基転移酵素の一種で、2分子が受容体を囲むように会合しています。サイトカインの信号を受けると、ATP結合によリ活性化し、まず受容体をリン酸化、続いて次の信号伝達物質のSTAT(転写因子)をリン酸化し活性化させます。活性化したSTATは核内へと進入し、サイトカインに関連する遺伝子群の転写を促進するのです。ちなみに、ヤヌスの名は、その役割や作用部位から、また2つのリン酸化あるいは2分子が会合する構造をとることから、ローマ神話の門の守護神「二面神ヤヌス」にちなむそうです。

この薬はJAK阻害薬と呼ばれ、JAKのATP結合部位に先回りして結合しJAKが働かないようにします。このため、サイトカインが受容体に結合しても、その信号が細胞内部に届かず、細胞の活性化が抑制されるわけです。なお、JAK-STAT系の信号伝達経路を利用するサイトカインとして、インターロイキン(IL2・4・6・7・9・15・21)、インターフェロン(IFN-α・β)、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)などが知られています。これら複数の炎症性サイトカインの働きを阻害することから、広範な免疫・炎症反応の抑制につながるものと考えられます。

【臨床試験-1】

関節リウマチに対する効果と安全性を、プラセボ(にせ薬)と比較する国際共同試験が行われています。参加したのは、標準薬のメトトレキサート(リウマトレックス)で効果不十分な活動性関節リウマチの患者さん797人、うち日本人118人です。そして、この薬を少なめ(1回5mg1日2回)に飲む人、多め(1回10mg1日2回)に飲む人、プラセボ(にせ薬)を飲む人の3つのグループに分かれ、メトトレキサートとともに併用します。効果の判定は6ヶ月後のACR20改善率でおこないます。ACR20は、痛みや腫れのある関節数が20%以上減少、かつ医師または患者さん自身によるいくつかの評価項目が20%以上よくなった場合に“改善”と定義づけられます。

その結果、この薬を飲んでいた人達のACR20改善率は、少なめに飲んでいた人で52%(159/309人)、多めの人で62%(191/309人)、プラセボの人達で25%(39/154人)でした。プラセボに比べ、この薬による改善率は明らかに高いことから、この薬の有効性が証明されたわけです。一方、安全性について、その後に続く長期試験や他のいくつかの比較試験をまとめたところ、プラセボに比べ感染症や悪性腫瘍の発現率が高いことが分かりました。そして、用量が増えるほど、また服用期間が長くなるほど、それらが増える傾向がありました。このため、少なめ(1回5mg1日2回)の服用量が唯一承認され、多め(1回10mg1日2回)の用量については発がんリスクなど安全面から承認が見送られました。

【臨床試験-2】

次は潰瘍性大腸炎の試験です。参加したのは、標準的な前治療で効果不十分な中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎の患者さん598人。そのうち476人はこの薬を1日10mg服用、122人はプラセボ(にせ薬)を服用します。効果判定のための主要評価項目は、服用2カ月で症状が落ち着いた人の割合‘寛解率’です。

その結果、この薬を飲んでいた人達の寛解率は18.5%(88/476人)、プラセボの人達で8.2%(10/122人)でした。プラセボに比べ、この薬による寛解率は明らかに高いことから、寛解導入に有効なことが証明されたわけです。また、別の寛解維持試験では、長期の寛解維持にも有効なことが確かめられています。1年後の寛解率は、この薬を5mg飲んだ人達で34.3%(68/198人)、10mgの人達で40.6%(80/197人)、プラセボで11.1%(22/198人)という結果でした。
特徴
  • JAK(ヤヌスキナーゼ)阻害薬に分類される関節リウマチ治療薬です。いわゆる分子標的薬の部類で、炎症反応にかかわる指令系統を分子レベルでブロックします。標的分子はJAKことヤヌスキナーゼという酵素です。JAKのなかでも特にJAK1/JAK3を強く阻害します。関節リウマチにおける臨床的位置付けは難治例に用いられる生物製剤と同様と考えられます。
  • 生物製剤とは作用機序は違います。生物製剤は細胞外で特定のサイトカインを標的とするのに対し、この薬は細胞内で複数のサイトカイン シグナル伝達を遮断します。細胞内伝達阻害薬ともいえるわけです。また、生物製剤はどれも高分子のタンパク質のため点滴や皮下注射する必要がありましたが、この薬はATPの構造に含まれるアデニンに似た低分子のため消化管で分解されません。このため内服可能で、治療が簡便なのもメリットです。
  • 腫れや痛みを強力におさえる作用をもち、その効果は生物製剤に匹敵します。さらに、関節破壊の防止効果も期待できそうです。関節リウマチに対し、単独で用いるほか、メトトレキサート(リウマトレックス)など他の抗リウマチ薬(DMARDs)との併用療法も可能です。ただし、タクロリムス(プログラフ)などの強力な免疫抑制薬や生物製剤との併用は避ける必要があります。
  • 潰瘍性大腸炎に対する適応症が新たに加わりました。既存薬とは作用機序が違うため、既存治療で効果不十分な場合でも一定の効果が期待できます。早期からの効果発現、高い寛解率と効果の持続が確認されています。
  • 強力な免疫抑制・抗炎症作用の裏返しとして、重い感染症を誘発する危険性があり、また発がんリスクについても否定できません。飲み薬といっても敷居が低いわけではなく、むしろ最後の切り札です。メトトレキサート(リウマトレックス)をはじめとする既存薬が無効な場合の最終的な選択肢となるわけです。安全性が十分確認されるまで、当面は緊急時に対応できる医療施設で専門医により慎重に処方されることになります。
注意
【診察で】
  • 持病のある人は医師に伝えておきましょう。
  • 服用中の薬を医師に教えてください。
  • 妊娠中もしくはその可能性のある人、また授乳中の人は医師に伝えてださい。妊娠中は使用できません。
  • 事前に医師から、起こるかもしれない副作用や注意事項について十分説明を受けてください。薬の性質をよく理解し、納得のうえで治療にあたりましょう。
  • 体に異常を感じたら、どのようなことでも医師に報告してください。

【注意する人】

結核をふくめ重い感染症にかかっている場合は使用を控え、感染症の治療を優先します。肝臓病があると副作用がでやすいので、病状によっては使用できません。妊娠中は禁止です。

  • 適さないケース..重い感染症、結核、重い肝臓病、白血球または赤血球が相当に減少している人、妊娠中もしくは可能性のある人、授乳中の人など。
  • 注意が必要なケース..感染症またはその疑いのある人、結核や帯状疱疹にかかったことがある人、B型肝炎既往歴またはB型肝炎ウイルスをもっている人、白血球など血球が減少している人、間質性肺炎の既往歴、がん、腸管憩室炎、肝臓病、腎臓病などのある人、高齢の人、手術前後など。

【飲み合わせ・食べ合わせ】

他の薬と相互作用を起こしやすい性質があります。飲み合わせによっては、この薬の作用が強まり、副作用がでやすくなります。逆に効果が弱くなってしまうこともあります。服用中の薬は必ず医師に報告しておきましょう。また、別の病院で診察を受けるときも、この薬を飲んでいることを伝えてください。

  • タクロリムス(プログラフ)、アザチオプリン(イムラン)、シクロスポリン(サンディミュン、ネオーラル)、ミゾリビン(ブレディニン)などの強力な免疫抑制薬、または生物製剤の注射薬とは併用できません。免疫抑制作用が増強され感染症のリスクが高まるおそれがあるためです。
  • マクロライド系抗生物質のエリスロマイシン(エリスロシン)やクラリスロマイシン(クラリス、クラリシッド)、抗真菌薬のイトラコナゾール(イトリゾール)やボリコナゾール(ブイフェンド)、フルコナゾール(ジフルカン)、高血圧や心臓病に用いるジルチアゼム(ヘルベッサー)などは、この薬の血中濃度を上昇させる可能性があります。併用する場合は、必要に応じこの薬の減量(服用回数を1日1回)を考慮します。
  • 逆に、抗結核薬のリファンピシン(リファジン)やリファブチン(ミコブティン)、抗けいれん薬のフェニトイン(アレビアチン、ヒダントール)やカルバマゼピン(テグレトール)、フェノバルビタール(フェノバール)など ある種の薬と併用すると、この薬の血中濃度が低下し作用が弱まる可能性があります。
  • 生ワクチンの予防接種は避けなければなりません。たとえば、風しんワクチンやBCGなどです。免疫抑制下で、病原性があらわれるおそれがあるためです。
  • グレープフルーツジュースは飲まないでください。この薬の血中濃度が上昇し、副作用がでやすくなるおそれがあります。
  • セイヨウオトギリソウ( セント・ジョーンズ・ワート)を含む健康食品は控えてください。この薬の作用を弱める可能性があります。

【使用にあたり】
  • 関節リウマチの場合、通常、1回1錠(5mg)を1日2回服用します。腎臓や肝臓の障害の程度により、1日1回に減量することがあります。
  • 潰瘍性大腸炎の場合、導入療法では、通常、1回2錠を1日2回8週間服用します。なお、効果不十分な場合さらに8週間使用することができます。維持療法では、通常、1回1錠を1日2回服用します。効果減弱例や難治例などでは増量も可能です。一方、腎機能や肝障害の程度によっては減量が必要です。いずれの場合も、指示された用法・用量どおりに服用してください。
  • 飲み忘れた場合、気づいたときに直ちに服用してください。ただし、次の服用時間が近ければ、その分は抜かし次の通常の時間に1回分を飲んでください。2回分を一度に飲んではいけません。
  • カゼ症状を含め発熱やのどの痛み、咳、息切れ、倦怠感、発疹・発赤、小水疱、ピリピリする痛みなど、この薬を服用中にいつもと違う症状があらわれたら、すぐに医師と連絡をとってください。

【検査】

治療に先立ち、結核や肝炎ウイルスの有無をふくめ、服薬に問題がないか調べます。治療開始後も、効果や副作用をチェックするため、定期的に検査を受けなければなりません。とくに重要なのが、白血球数など血球の検査、ヘモグロビン値、肝機能検査、脂質検査などです。肺炎や結核がないか胸部レントゲンで調べることもあります。

【妊娠授乳】

動物実験で催奇形性や胎児毒性が報告されています。妊娠中は使用できません。妊娠可能な女性は、服用中および服用中止後少なくとも1月経周期は適切な方法で避妊してください。

【食生活】

感染症にかかりやすいです。インフルエンザ流行時など、人ごみは避けたほうがよいかもしれません。外出のときはマスクをし、うがいや手洗いをしっかりしてください。
効能

【効能A】

既存治療で効果不十分な関節リウマチ

  • [注意]過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも1剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与する。

【効能B】

中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法(既存治療で効果不十分な場合に限る)

  • [注意]過去の治療において、他の薬物療法(ステロイド、免疫抑制剤又は生物製剤)による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。
用法

【効能A】

通常、トファシチニブとして1回5mgを1日2回経口服用する。

  • [注意1]中等度又は重度の腎機能障害を有する患者には、5mgを1日1回経口投与する。
  • [注意2]中等度の肝機能障害を有する患者には、5mgを1日1回経口投与する。
  • [注意3]免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とTNF阻害剤、IL-6阻害剤、T細胞選択的共刺激調節剤等の生物製剤や、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、ミゾリビン等の強力な免疫抑制剤(局所製剤以外)との併用はしないこと。なお、本剤とこれらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない。

【効能B】

導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回8週間経口服用する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間服用することができる。

維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口服用する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回服用に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者(TNF阻害剤無効例等)では、1回10mgを1日2回服用することができる。

  • [注意1]本剤の導入療法の開始後16週時点で臨床症状や内視鏡所見等による治療反応が得られない場合は、他の治療法への切り替えを考慮すること。
  • [注意2]本剤の維持療法中に本剤1回10mgを1日2回経口投与しても臨床症状の改善が認められない場合は、本剤の継続投与の必要性を慎重に検討し、他の治療法への切り替えを考慮すること。
  • [注意3]中等度又は重度の腎機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者、中等度の肝機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者には、減量し(1回投与量を減量。1回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす。)、本剤を慎重に投与すること。
  • [注意4]免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とTNF阻害剤等の生物製剤や、タクロリムス、アザチオプリン等の強力な免疫抑制剤(局所製剤以外)との併用はしないこと。なお、本剤とこれらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない。

※用法用量は症状により異なります。医師の指示を必ずお守りください。
副作用 免疫力の低下にともない、細菌やウイルス、真菌などによる感染症にかかりやすくなります。なかでも多いのがヘルペスウイルスによる帯状疱疹です。皮膚発赤、ぶつぶつした小水疱、ピリピリ痛むなどの症状があらわれたら、すみやかに受診してください。早期に対処し重症化させないことが大事です。

ほかにも、鼻炎や咽頭炎、気管支炎、インフルエンザ、膀胱炎、肺炎や敗血症などなどさまざま感染症を起こすことがあり、ときに重症化します。また体内に潜んでいた結核菌やB型肝炎ウイルスが再活性化する可能性もあります。ウイルス性肝炎や結核の既往歴のある人は要注意です。発熱や咳、けん怠感など普段と違う症状が気になるときは医師と相談してください。

そのほか、肝障害、消化管穿孔、白血球減少や間質性肺炎などが報告されています。さらに、因果関係は明らかではありませんが、リンパ腫や悪性腫瘍の発現リスクが少し高まる可能性があります。このへんも含め副作用を医師からよく聞き、その初期症状をふまえ日々体調変化に気を付けてください。


【重い副作用】 ..めったにないですが、初期症状等に念のため注意ください
  • 重い感染症..発熱、けん怠感、のどの痛み、咳や痰、息苦しい、嘔吐、下痢、皮膚発赤・小水疱・ピリピリ痛い、水ぶくれ、できもの。
  • 消化管穿孔..突然の激しい腹痛、持続する強い腹痛。
  • 重い血液成分の異常..発熱、喉の痛み、口内炎、だるい、皮下出血(血豆・青あざ)や鼻血・歯肉出血など出血傾向。
  • 肝臓の重い症状..だるい、食欲不振、吐き気、発熱、発疹、かゆみ、皮膚や白目が黄色くなる、尿が茶褐色。
  • 間質性肺炎..から咳、息苦しさ、少し動くと息切れ、発熱。

【その他】
  • 感染症(副鼻腔炎、咽頭炎、気管支炎、インフルエンザ、肺炎、膀胱炎、腎盂腎炎、胃腸炎、帯状疱疹、単純ヘルペス、寄生虫症)
  • 頭痛、高血圧
  • 下痢、吐き気、消化不良
  • 貧血、白血球減少、高脂血症、、肝機能値異常
   概説    作用    特徴    注意    効能    用法    副作用
  









用法用量は医師・薬剤師の指示を必ずお守りください。
すべての副作用を掲載しているわけではありません。いつもと違う「おかしいな」と感じたら早めに受診してください。
症状に合った薬が適正に処方され、また正しく使用するかぎり、重い副作用はめったに起こりません。まずは安心して、決められたとおりにご使用ください。
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Good luck & Good bye